Therapie voor haperende energiefabriekjes in de maak

Voor patiënten met een mitochondriële ziekte zijn er geen medicijnen. Tenminste, nóg niet. Hoogleraar Mitochondriële Geneeskunde Jan Smeitink (Khondrion/Radboudumc) is hard op weg naar een therapie. De door hem en zijn collega’s ontwikkelde stof sonlicromanol (KH176) heeft al een weesgeneesmiddelenstatus verkregen van de European Medicines Agency (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en een Rare Pediatric Disease-erkenning van de FDA.

Smeitinks betrokkenheid bij mito-ziekten, zoals ze ook wel genoemd worden, stamt uit zijn eigen verleden. ‘Tijdens het eerste jaar van mijn geneeskundestudie overleed een goede vriendin van me. Achteraf bleek dat het gevolg van een mitochondriële ziekte’, vertelt hij. ‘Sindsdien heb ik mij altijd ingezet voor patiënten met mito-ziekten.’ Smeitink werkte een kwart eeuw als arts metabole ziekten en hoogleraar Mitochondriële Geneeskunde bij het Radboudumc. ‘Ik heb in Nijmegen veel zieke kinderen behandeld, maar een medicijn was er niet. Dat moest veranderen.’ Om dichter bij een therapie te komen richtte Smeitink het bedrijf Khondrion op, waarvan hij CEO is. ‘De samenwerking tussen de academie en het bedrijf is uitstekend: het ziekenhuis voert de trials uit met het door Khondrion ontwikkelde sonlicromanol en gezamenlijk werken zij aan verschillende onderzoeksprojecten’, zegt hij.

Haperende energiefabriekjes

Bij mito-patiënten haperen de mitochondriën, oftewel de energiefabriekjes van de cel. Zij zetten glucose om in energie via een proces met heel veel tussenstapjes. Als er bij een van die stapjes iets misgaat, krijgen cellen te weinig energie. Daarnaast ontstaan er bij de energieproductie ongewenste vrije zuurstofradicalen die de celmembranen aantasten, verschuift de redoxbalans en worden onstekingsprocessen geactiveerd. Dit alles kan de cellen beschadigen. Omdat er zoveel verschillende stapjes zijn waarbij iets mis kan gaan, zijn er honderden verschillende mitochondriële ziekten. Ze zijn allemaal zeldzaam. Een ervan is het MELAS-spectrumsyndroom, waarop Smeitinks onderzoek zich op dit moment richt. Bij deze patiënten kunnen de slecht werkende mitochondriën leiden tot cognitieve problemen, beroerte-achtige aanvallen, doofheid, spierzwakte, vermoeidheid en diabetes. De klachten ontstaan meestal op late kinderleeftijd of op vroeg volwassen leeftijd. Het type en de ernst van de symptomen varieert enorm van patiënt tot patiënt.

Werking van verschillende stoffen onderzoeken

‘MELAS-spectrumziekten zijn niet te genezen’, vertelt Smeitink. ‘Patiënten hebben een fout in het mitochondriële DNA, dat rechtstreeks overerft via de moederlijke lijn. Die genetische fout is niet te herstellen. Maar je kunt de schadelijke gevolgen van de fout wél beperken. Wij hebben een stof ontwikkeld, sonlicromanol genaamd, die dat doet.’ Deze stof is geselecteerd uit een grote serie volledige nieuwe chemische verbindingen die het Khondrion-team testte op werkzaamheid. ‘Daarvoor kregen we steun van ZonMw’, vertelt de hoogleraar. Dit ZonMw-project liep van 2012 tot 2017. ‘We schreven de aanvraag in de periode dat we dankzij onderzoek op cellijnen van patiënten meer inzicht kregen in de consequenties van mito-ziekten op celniveau. We wilden dolgraag gaan testen welke stoffen potentieel werkzaam waren en schreven daarom een ambitieuze projectaanvraag, die gelukkig gehonoreerd werd. Uiteindelijk bleken de werkelijke kosten van ons onderzoek vele malen hoger te zijn dan de bijdrage van ZonMw, maar door deze subsidie konden we wel goed van start.’

Vervolgonderzoek bij mensen

Sonlicromanol kwam als beste uit de bus en is inmiddels ook bij mensen getest. ‘Eerst bij gezonde proefpersonen, daarna bij patiënten met MELAS-spectrumziekten. De behandeling bleek veilig en gaf interessante aanknopingspunten voor een vervolgstudie.’ In 2021 hoopt Smeitink een lopende internationale studie af te ronden (fase IIB) bij volwassen patiënten, met als doel het bevestigen van de effectiviteit van het middel in een grotere groep patiënten. Daarnaast zal een studie starten bij kinderen met mitochondriële ziekten.

Financiering zoeken

Al deze studies kosten natuurlijk geld. ‘We doen ons uiterste best om alles gefinancierd te krijgen. Bijvoorbeeld door derden te laten deelnemen in ons bedrijf.’ Smeitink heeft wat dit betreft ook nog een suggestie voor ZonMw. ‘Met het subsidieprogramma PM-Rare voor onderzoek naar zeldzame ziekten investeerde ZonMw in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Maar daarna kwam er geen vervolgsubsidie. Ons is het gelukkig gelukt om subsidies te verkrijgen, onder andere van de EU, maar niet iedereen is daarvoor al ver genoeg met zijn of haar onderzoek. Het zou daarom fantastisch zijn als ZonMw nieuwe subsidieprogramma’s voor zeldzame ziekten zou opzetten. En dan niet alleen voor onderzoek in de startfase, maar voor álle onderzoeksfasen, tot aan marktautorisatie.’